Gurupá foi fundada em 1623 com a construção do Forte de Santo Antônio de Gurupá pelo capitão Bento Maciel Parente, após expulsar os holandeses que haviam se estabelecido na região. O forte foi erguido em taipa e madeira na aldeia da nação tupinambá, na margem direita do rio Amazonas, e deu origem ao povoado que se tornou a cidade. Em 1639, a freguesia de Santo Antônio de Gurupá foi elevada a vila, e só em 1885 recebeu o título de cidade.

O forte e a fundação da povoação tiveram papel estratégico nas disputas entre portugueses, holandeses e ingleses pela região amazônica, servindo de base para as expedições portuguesas que consolidaram o domínio da Coroa portuguesa sobre o território. A região era habitada por povos indígenas tupinambás e outros grupos amazônicos que interagiam com os colonizadores no período colonial inicial.